摘要
目的：
本研究旨在通过国内多家医学中心的数据探讨影响我国食管癌患者潜在的流行病学因素和影响预后的临床危险因素。
方法：
这是一项多中心研究，包括来自中国北京、河北、河南、湖北、浙江和广东省的新诊断的食管癌患者。从他们的病历中收集他们的基线特征和治疗方法等相关数据。使用EpiData软件进行数据质量控制。采用Kaplan-Meier法估计总生存时间(OS)，用Cox比例风险回归模型估计危险比(HR)和95%可信区间(CI)。
结果：
纳入的例食管癌患者的3年和5年总生存率分别为49.98%和39.07%。中位生存时间为36.00个月。女性患者的中位生存时间长于男性患者(女性比男性：45.00vs.33.00，P0.)。不吸烟患者的5年总生存率高于吸烟患者(不吸烟者与吸烟者分别为40.73%与37.84%，P=0.)。饮酒患者与从不饮酒者的5年总生存率无显著性差异(饮酒者与从不饮酒者分别为34.22%与29.65%，P=0.)。多因素分析显示，晚期病理分期(II期：HR=1.80，95%CI=1.40-2.31；III期：HR=2.62，95%CI=2.06-3.34；IV期：HR=3.90，95%CI=2.98-5.09)，分化/未分化差(HR=1.34，95%CI=1.11-1.63)，未婚状态(HR=2.45，95%CI=1.49-4.04)，生产和服务人员(HR=1.36，95%CI=1.01-1.83)，农民/渔民(HR=1.40，95%CI=1.12-1.76)是食管癌预后不良的独立危险因素。肿瘤位于胸腹段、女性和有肿瘤家族史是食管癌患者预后较好的独立预测因素。
结论：
性别、婚姻状况、职业、肿瘤家族史、肿瘤部位、分化程度、病理分期与食管癌的存活率有关。本研究揭示了我国食道癌患者的重要临床特征，为临床管理和监测提供了有用的信息。
缩略语列表
AJCC，美国癌症联合委员会；BMI，体重指数；CI，可信区间；DFS，无病生存；DSS，疾病特异性生存；EAC，食管腺癌；EC，食道癌；ESCC，食管鳞癌；FHC，任何癌症的家族史；FHEC，食管癌家族史；HIS，健康信息系统；HR，风险比；ICD-O-3，国际肿瘤学疾病分类，第三版；NCCN，由国家综合癌症网络；OS，总体存活率；PSM，倾向得分匹配
背景
食道癌(EC)是世界范围内最常见的胃肠道恶性肿瘤之一。最新的全球统计数据显示，年全球有,例新的食管癌病例和,例与食管癌有关的死亡，在这两个类别中分别排名第七和第六。根据最新发布的年中国癌症报告，中国新诊断的食管癌病例数量为25.8万例，在最常见的癌症类型中排名第六。食管癌在相关死亡人数方面排名第四，登记死亡人数为19.3万人。食管癌的发病率从高发区到低发区各不相同。例如，磁县的食管癌发病率较高(80.12/)，发病率是全国水平(19.24/)的4.16倍。食管癌主要有两种病理类型：食管鳞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)。ESCC是发展中国家最常见的组织学类型，如中国。食管癌的主要治疗方法是手术切除、放疗和化疗。虽然食管癌的治疗取得了很大进展，但其预后仍然较差，5年存活率低于25%。
近年来，许多与食管癌生存相关的研究主要集中在治疗方法上，包括手术、放疗和化疗。例如，Spence等人发现小剂量使用阿司匹林并不能增加食管癌患者的存活率。在Gabriel等人的一项回顾性研究中，总共有名食管癌患者根据转移情况被分成两组，分别接受新辅助放化疗加手术或单纯手术。结果表明，临床转移淋巴结患者接受手术加新辅助化疗的风险比(HR)为0.52(95%CI[可信区间]=0.42~0.66)。调查生活方式因素(如吸烟、饮酒、婚姻、职业、体重指数(BMI)、血型、任何癌症家族史(FHC))与食管癌患者存活率之间关系的研究有限。然而，这一结果与其他报道不一致。潘等人进行了一项荟萃分析，包括14项研究，共例，调查BMI对食管癌存活率的影响。他们的结果显示，高BMI是食管腺癌患者的一个独立的有利因素(HR=0.81；95%CI=0..89)。相反，在食管鳞癌患者中，高BMI与较差的预后相关(HR，2.26；95%CI=1.29-3.24)。年，Wang等人研究了ABO血型对食管癌存活率的影响，发现血型与食管癌存活率没有关系。相反，Qin等人分析了例接受细胞减少术的食管腺癌患者，发现A型、B型、O型和AB型患者的5年总存活率分别为41.20%、49.70%、44.00%和29.80%。AB型的HR为2.58，高于非AB型。然而，这些研究大多是单中心的，和/或样本量有限。此外，食管癌存活率和生活方式因素之间的关系仍然存在争议。
因此，本研究的目的是利用大量的多中心病例来确定与中国食管癌患者生存相关的生活方式和临床危险因素。我们相信，我们的发现可以作为指导，帮助有关的专家改善对食管癌患者的管理。
二、方法和材料
数据
数据来自中国6个地区的6医院、8医院和4医院，分别来自河北省(医院、医院、医院)、北京(医院、中医院、医院)、河南省(医院、医院、医院、医院)，浙江省(医院、医院、医院)、湖北省(医院、医院、医院)、广东省(医院、医院)(图1)。
训练有素的调查人员提取的信息包括基线特征(性别、确诊年龄、婚姻状况、职业、入院时的身高和体重、血型、吸烟史、饮酒和FHC)、与肿瘤相关的信息(病理类型、肿瘤部位、分化状况和病理分期)、与治疗相关的信息(手术、放疗、化疗和靶向治疗)。这些数据是使用健康信息系统(HIS；中国北京大音屯汇公司)从患者的病历中提取的。肿瘤部位分类按国际肿瘤学疾病分类第三版(ICD-O-3)编码为C15.0-C15.9。C15.0、C15.1、C15.2分别定义为颈、胸、腹食道。C15.8被定义为食道的重叠病变。
纳入和排除标准
符合以下纳入标准的患者包括：
(1)年1月1日至年12月31日期间新诊断为食道癌；(2)诊断和治疗标准符合年美国国家综合癌症网络(NCCN)发布的食道癌指南；(3)初始诊医院进行的，并有完整的临床记录。医院病案抽样：将符合纳入标准的患者病历按月进行管理，按随机数表随机分为单数组和双数组。两组性别、年龄差异无统计学意义(P0.05)。我们把偶数组包括在分析中。医院的病历都包括在内。
符合以下标准的患者被排除在外：
(1)被诊断为多原发癌或转移性癌症；(2)非本地居民；(3)在入院前接受过手术、放疗和/或化疗等治疗。
暴露评估和确定
根据患者病历中的职业信息，职业分为三类：(1)企业人员(例如：*府官员、办公室职员、技术员等)；(2)生产和服务人员(例如：工厂工人、店员等)；(3)渔业/农业(包括从事农业、林业、畜牧业和渔业工作的人员)。
体重指数是根据HIS医疗记录中第一次诊断时的身高和体重数据计算出来的。根据亚洲标准，体重指数分为三组，即体重不足(18.5kg/m2)、正常体重(18.5~23kg/m2)和超重或肥胖(≥为23kg/m2)。
根据入院记录，如果患者一生中吸过≥香烟，就被定义为吸烟者。
饮酒者被定义为每周喝一次或多次酒精饮料的个人。
在一级或二级亲属中有任何癌症或食管癌的患者被定义为有家族史（FHC）或食管癌家族史(FHEC)的患者。一级亲属包括父亲、母亲或兄弟姐妹，二级亲属仅限于祖父母、叔叔、阿姨。
所有患者的病理类型和分化程度均经病理检查证实。
食管癌患者根据年美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM分类进行分期。
随访
医院对患者进行被动和主动的随访，直到年12月31日。每3个月通过电话或从HIS系统中提取再入院信息进行积极随访。此外，医院工作人员还进行了被动随访。他们将患者记录与当地以人群为基础的癌症登记处的数据联系起来，这些登记处可以提供患者的生存状况。存活和复查患者的生存时间从是食管癌确诊之日起到最后一次随访时计算，死亡患者的生存时间从确诊之日到患者死亡之日计算。
质量控制
我们标准化了变量的格式，并使用EpiData软件(版本3.1，EpiDataAssociation，丹麦)来评估来自所有18医院的数据质量。在标准化格式的数据库中，我们采用医院抽取10%的患者。所有抽样病历，包括基本和临床信息，都由另外两名工作人员检查。医院随访率均在85%以上。
统计分析
使用SPSS软件(版本21.0，SPSSInc.，伊利诺伊州芝加哥，美国)和STATA软件(版本12.0，StataCorpLLC，德克萨斯州，美国)进行所有统计分析。用Kaplan-Meier法分析3、5年OS率和中位生存期。生存曲线之间的差异用log-rank检验来确定。采用Cox比例风险回归模型计算单因素和多因素生存分析中的HR和95%CI。用单因素分析中P值小于0.10的相关危险因素建立多因素Cox比例风险回归模型。双侧P值0.05被认为具有统计学意义。
三、结果
调查的食管癌患者的临床特征
本研究共纳入例食管癌患者。截至年12月31日，存活患者例(25.23%)，死亡例(59.78%)，死于食管癌例(48.74%)。失访例(14.99%)。随访率为85.0%。
本研究纳入的食管癌患者年龄在16岁至90岁之间，平均年龄为62岁。男性例(75.22%)，女性例(24.78%)。已婚患者占队列总数的97.92%(/)。在本研究中，例(49.50%)为正常体重(18..0kg/m2)。A型例(28.73%)，B型例(28.43%)，O型例(27.22%)，AB型例(8.61%)。吸烟者人(51.90%)，饮酒者人(41.43%)。FHC患者占整个队列的20.63%(/)。
所调查的肿瘤特征包括肿瘤的部位、病理类型、分化程度和病理分期。如表1所示，胸部是最常见的部位，占整个队列的59.11%(/)。病理类型以鳞状细胞癌为主，占85.29%(/)。组织学类型以中分化为主，占32.22%(/)。晚期(包括病理Ⅲ、Ⅳ期)占41.72%(/)。
生存与单变量分析
例食管癌患者的中位随访时间为33.7(1.00~.63)个月。3年和5年OS率分别为49.98%(95%CI=48.60%~51.34%)和39.07%(95%CI=37.68%~40.46%)。本组病例中位生存期为36.00个月(95%CI=34.00~39.00)。医院食管癌5年OS率为41.26%，医院(28.06%；补充表1)。单纯手术组、单纯放疗组和单纯化疗组的5年OS率分别为52.13%、25.91%和24.33%。
如表2所示，女性中位生存期长于男性(男性33.00月，女性45.00月；P0.)。吸烟者和饮酒者与从不吸烟和不喝酒的人相比，他们的中位生存时间相对较低。A型、B型、O型和AB型患者的5年OS率分别为44.01%、36.28%、36.59%和39.78%。而FHC患者的3年和5年OS率分别为56.34%和46.36%，高于非FHC患者(3年OS：48.55%；5年OS：37.39%)。胸段食道癌患者的5年OS率为41.26%，高于其他部位肿瘤(颈部、腹部和食道重叠病变)患者的5年OS率。食管癌和食管癌的5年OS率分别为40.09%和37.46%。病理I期5年OS率为61.90%。补充图。S1-3显示了不同因素分层的存活曲线。
单因素分析显示与食管癌存活率相关的因素如表3所示。为了进一步探讨有家族史（FHC）患者存活率较高的原因，我们根据有无FHC分析了分化状态和病理分期的分布。有家族史患者的存活率明显高于无家族史患者(P0.)。补充表2显示，有家族史（FHC）组中高分化患者比例为49.36%，高于非FHC患者(46.88%)。此外，食管癌以病理I、II期为主(44.22%)，无家族史患者病理I、II期的比例为40.07%(P=0.)。我们还进一步分析了FHEC患者的生存情况。结果与有家族史患者的结果一致，病理I期和II期患者中，合并和不合并食管癌家族史患者的比例分别为46.25%和40.31%(P=0.；补充表2)。
吸烟状况分层生存分析
我们根据吸烟史将患者分为从不吸烟者和吸烟者(现吸烟者和曾经吸烟者)。非吸烟组5年OS率为40.73%，高于吸烟组(37.84%；P=0.)。非吸烟组5年OS率为50.36%(95%CI=45.61%~54.90%)，高于吸烟组(43.37%；95%CI=39.15%~47.50%；P=0.)，两组非吸烟组5年OS率分别为38.50%和36.40%(P=0.)。在从不吸烟组中，病理III期和IV期患者的5年OS率分别为34.18%和28.78%，而吸烟组分别为32.18%和24.30%。不吸烟组颈部和胸部肿瘤患者的5年生存率分别为38.73%和42.36%，吸烟组分别为33.12%和40.30%。
在不吸烟组中，女性中位生存期为46.00月(95%CI=40.73~51.27)月，高于男性(P=0.)。体重指数正常组和高体重指数组比低体重指数组存活时间长(中位生存期：正常体重指数：42.00月；高体重指数：36.00月；低体重指数：28.00月；P=0.)。食管癌患者的生存时间明显长于其他病理类型患者(P=0.)。然而，在吸烟者中，基于性别、BMI或病理类型的存活率没有显著差异。在吸烟者组中，已婚患者的中位生存时间明显好于未婚患者(P=0.)。当按吸烟状况分层时，不同血型的食管癌患者的存活率没有显著差异(附录表3)。
饮酒分层生存分析
为了进一步分析饮酒对患者生存的影响，根据患者的饮酒情况将患者分为两组。从不饮酒组和饮酒组患者的中位生存期分别为29.00月和27.00月(P=0.)。
不饮酒组低、中、高体重指数患者的5年OS率分别为35.02%、28.60%和36.08%(P=0.)，饮酒组分别为33.78%、34.67%和37.67%(P=0.)。对于晚期患者，饮酒者组的预后比从不饮酒者组更差。从不饮酒组病理IV期患者的中位生存期为25.00月，饮酒组为15.00月(P0.)。不饮酒组和饮酒组低分化/未分化肿瘤患者的中位生存期分别为26.00月和21.00月(P=0.)。在从不饮酒者和饮酒者组中，血型、吸烟或肿瘤部位与EC存活率之间没有显著关联。
在从不饮酒组中，女性5年OS率(33.04%，95%CI=29.96~36.15)高于男性(27.04%，95%CI=24.49~29.65)(男性与女性：P=0.)。已婚患者的5年存活率也高于同龄患者(P0.)。在饮酒组，有家族史患者中位生存期为35个月，明显长于无家族史患者(P0.；附录表S4)。
临床特征、生活方式因素与食管癌存活率的多因素分析
多因素分析显示，晚期病理分期(II期：HR=1.80，95%CI=1.40-2.31；III期：HR=2.62，95%CI=2.06-3.34；IV期：HR=3.90(95%CI=2.98~5.09)、低分化/未分化(HR=1.34，95%CI=1.11~1.63)、未婚(HR=2.45，95%CI=1.49~4.04)、生产服务人员(HR=1.36，95%CI=1.01~1.83)、务农/捕鱼(HR=1.40，95%CI=1.12~1.76)是食管癌OS不良的独立预后因素。发现EC的肿瘤部位影响EC的存活率。肿瘤位于胸、腹、重叠食道的食管癌患者的存活率明显高于位于颈部的食管癌患者(P=0.)。女性(VS男性，P0.)和有家族史FHC(VS缺乏FHC，P0.)是影响EC预后的独立保护因素(表3和图2)。)
四、讨论
这是一项大型多中心研究，涉及中国多个省份的名患者。中国2-年的最新人口研究显示，年龄标化的5年食管癌患者存活率为30.3%，美国人口-年的5年食管癌患者净存活率为20.0%。本研究结果显示，18家医院5年OS率为39.07%，性别、婚姻状况、职业、肿瘤家族史、肿瘤部位、分化程度、病理分期与EC的存活率有关。
在我们的研究中，未婚状态是EC生存的一个负面预后因素，HR为2.45(95%CI=1..04)。
这一结果与之前的研究结果一致。在他们的研究中，单身(HR=1.14，95%CI=1.11-1.17)、离异(HR=1.16，95%CI=1.13-1.19)和丧偶(HR=1.22，95%CI=1.19-1.26)患者比已婚患者有更高的死亡风险。Zhang等人显示未婚患者的OS比已婚患者差(HR=1.22)。单身状况影响食管癌患者生存的原因可能与其精神状态、经济收入、精神支持有关。因此，未婚患者在治疗期间获得的经济和心理支持可能比已婚患者少。
以往的研究主要集中在食管癌患者存活率与接触有害化学物质职业之间的关系。Clin等人对名男性工人进行了为期10年的跟踪调查，以确定职业性石棉暴露与EC死亡率之间的相关性。他们的结果表明，接触石棉的HR为1.40。我们的研究表明，从事生产、服务和渔农工作的患者的存活率比从事企业工作的患者差。这可能是由于他们对癌症预防和控制的认识水平较低。从事农业/渔业的患者更有可能被诊断为晚期疾病，导致食管癌患者的存活率很低。
研究发现，吸烟与各种癌症患者的生存有关，包括前列腺癌、肺癌、口腔癌和咽癌。研究人员还发现，吸烟是影响食管癌患者存活率的一个不良预后因素。在一项包括例食管腺癌病例的前瞻性研究中，吸烟年限最高组的患者预后较差(HR=2.29)。在最近的一项研究中，Spreafico等人探索了吸烟对食管腺癌患者存活率的负面影响(HR=1.22)。随着吸烟年限的增加，死亡风险也随之增加。吸烟者(HR=1.13年)5年OS率为37.84%，低于从不吸烟者(从不吸烟者与吸烟者：P=0.)。
饮酒已被证明与许多疾病有关，包括癌症。一些研究调查了饮酒对食管癌患者存活率的影响。例如，与终生不饮酒的食管癌患者相比，每周饮用7-20杯或≥21杯/周的患者的风险率RR分别为2.21(95%CI=1.27-3.84)或2.08(95%CI=1.18-3.69)。Huang等人进行了一项队列研究，以评估饮酒对食管癌患者的影响。结果表明，饮酒者OS的HR为1.22(95%CI=1.06-1.41)，饮酒者无病生存(DFS)的HR为1.16(95%CI=1.01-1.34)。在我们的研究中，饮酒者的中位生存期为27.00个月，低于从不饮酒者的中位生存期(29.00月)(从不饮酒者与饮酒者：P=0.)。
BMI是人群营养和代谢状态的可靠指标，也是食管癌患者的敏感预后指标。然而，体重指数与食管癌患者存活率之间的关系并不一致。本研究提示，高体重指数组和正常体重指数组的5年OS率均高于低体重指数组(P=0.)。邓等人进行了一项倾向得分匹配(PSM)研究，以调查高BMI是否对名接受根治性食道切除术的食管癌患者的长期存活率有任何影响。Cox多因素分析显示，高BMI组与BMI正常组之间差异无统计学意义(P0.05)。在其他研究中也观察到了同样的结果。Takemoto等和Hasegawa等人都表明BMI可能不是食管癌患者存活的危险因素。此外，有研究表明，体重指数对EC存活率的影响与吸烟状况有关。例如，Sun等人指出，在从不吸烟者中，低体重指数(18.5)的患者发生食管癌相关死亡的风险是高体重指数患者(≥18.5)的2.22倍。然而，Yoon等人在食管腺癌患者中进行了一项研究，通过根据吸烟状况对患者进行分层，调查BMI的影响。与不吸烟的正常体重组相比，肥胖组的疾病特异性生存(DSS)、疾病特异性生存时间(DFS)和疾病特异性生存时间(OS)的比值比分别为2.11、2.03和1.97。在不同的吸烟状态下，肥胖和低BMI对食管鳞癌存活率的预后影响不同，但不能消除。
关于血型和食管癌患者存活率之间的关系的信息很少。在这项多中心研究中，单因素分析结果显示，B型和O型血型的相对危险度均为1.13。然而，在多变量分析中，ABO血型与存活率没有显著相关性。近年来，有关血型在EC存活中的作用的研究结果并不一致。Wang等人证明ABO血型与接受食道切除术的EC患者的存活率无关。Shiratori等人证实，例日本ESCC患者中，非B型血患者的5年OS率为30.2%，低于B型血患者的5年OS率(58.8%)。在Sun等人的研究中，A型、B型、O型和AB型患者的5年OS率分别为50.0%、45.4%、50.8%和60.7%。
在我们的研究中，在家族史FHC患者中观察到了一个有趣的结果。在吸烟和饮酒亚组中，单因素和多因素分析显示，有家族史FHC的患者比没有FHC的患者有更好的OS。先前的研究表明，FHEC患者的预后很差。例如，Gao等人[43]医院对名ESCC患者进行了研究，他们的结果表明ESCC的风险增加与家族史FHC有关(OR=1.72)。在另一项由Yuquan医院的队列研究中，FHEC患者的3年OS率和5年OS率分别为38.6%和22.9%。在他们的多因素分析中，FHEC是一个独立的危险因素。Ghadimi等人使用伽玛脆弱模型分析了名EC患者接受FHC治疗的效果。他们的研究结果还表明，FHC是EC患者生存的重要风险预测因子。本研究中，FHC患者的3年和5年OS率分别为56.34%和46.36%，均高于无FHC患者，与以往研究结果相矛盾。在本研究中，FHC患者的3年和5年OS率分别为56.34%和46.36%，高于非FHC患者，与前人的研究结果相矛盾。亚组分析结果显示，有无FHC或FHEC患者的分化程度和TNM分期分布不同。低分化/未分化的FHC患者所占比例为23.39%，低于无FHC患者的比例，差异有统计学意义(P0.05)。Ⅰ、Ⅱ期患者中有FHC者占44.22%，高于无FHC者(40.07%)。在FHEC患者组中也观察到了同样的结果。这可能是因为FHC患者被定义为高危人群，并且在被纳入癌症筛查之前。然而，FHC对食管癌患者生存的具体影响还有待进一步研究。
这项研究的一个局限性是，医院的不同诊断评估和治疗水平可能会影响结果。在今后的研究中，医院调查更多的病例。第二个限制是吸烟状况、饮酒状况和其他变量是自我报告的，并记录在医疗记录中。因此，从不吸烟的人可能被错误地分类了，特别是在那些戒烟者和戒烟时间不到15年的参与者中。分化状况等变量的缺失率较高。然而，这是在合理的范围内。治疗方法的分析分为单纯手术、单纯放疗和单纯化疗。我们将在未来的研究中详细分析治疗对EC存活率的影响。需要更多的数据来证实这些发现，并提高对这些暴露的影响的精确度。
结论
性别、婚姻状况、职业、肿瘤家族史、肿瘤部位、分化程度、病理分期是我国食管癌生存的独立危险因素。我们期望该研究结果可作为一种提高预防肠道疾病意识及改变不健康生活方式的指引策略，并可协助有关机构制订更佳的监察策略，以提高肠道疾病患者的存活率及生活质量。
图1
由省级(蓝色)医院和市县(橙色)医院分布
表1
调查的例食管癌患者的临床特征
表2
例食管癌患者的总体生存率和中位生存期
表3
显示临床特征、生活方式因素与食道癌存活率之间关系的单变量和多变量分析
图2
与食道癌患者总体生存相关的重要危险因素的森林图
参考文献
1.BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,SiegelRL,TorreLA,Jemal
A.Globalcancerstatistics:GLOBOCANestimatesofinci-
denceandmortalityworldwidefor36cancersincountries.
CACancerJClin.;68(6):-.
2.ChenWSK,ZhengR,ZengH,ZhangS,XiaC,YangZ,LiH,Zou
X,HeJ.CancerincidenceandmortalityinChina,.ChinJ
CancerRes;30(1):12.
3.LinY,TotsukaY,HeY,KikuchiS,QiaoY,UedaJ,etal.Epidemi-
ologyofesophagealcancerinJapanandChina.JEpidemiol.
;23(4):-42.
4.HenryMA,LercoMM,RibeiroPW,RodriguesMA.Epi-
demiologicalfeaturesofesophagealcancer.Squamouscell
carcinomaversusadenocarcinoma.ActaCirurgicaBrasileira.
;29(6):-93.
5.OhTK,KimK,JheonSH,DoSH,HwangJW,JeonYT,etal.
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