南阳郡始设于秦昭襄王三十五年(公元前年)，西汉时辖36县，东汉时裁并杜衍、乐城、山都等县，新置南乡、成都、襄乡三县，改博山为顺阳，改舂陵为章陵，下辖37个县，分别是宛县、西鄂、博望、堵阳、雉县、叶县、犨县、鲁阳、郦国、析县、丹水、南乡、顺阳、武当、冠军、鄼县、阴县、筑阳、山都、邓县、蔡阳、章陵、襄乡、湖阳、朝阳、新野、安众、穰县、涅阳、棘阳、育阳、舞阴、比阳、平氏、复阳、随县和成都县。
东汉末年的荆州南阳郡有人口多万，不仅是天下第一大郡，同时也是人才辈出尤其是盛产名将的一个郡，比如蜀汉的魏延、黄忠、李严、邓芝，曹魏的文聘、邓艾都是来自南阳郡，那么南阳郡地盘到底有多大呢？横跨两省六市。
宛县大概就是现在河南省南阳市宛城区，西鄂县位于现今南阳市卧龙区，博望县和堵阳县大概属于今南阳市方城县，雉县是今南阳南召县，郦国位于今南阳内乡县，析县位于今南阳西峡县，丹水县位于今南阳市淅川、西峡一带，南乡县和顺阳位于今南阳淅川县，冠军县、朝阳县、安众县、穰县位于今南阳邓州市，棘阳县、新野县位于今南阳新野县，涅阳位于今南阳镇平县，育阳大概位于南阳宛城区，平氏县、复阳县位于今南阳桐柏县，湖阳县位于今南阳唐河县。
叶县位于今河南省平顶山市，犨县和鲁阳县位于今河南平顶山鲁山县，比阳县、舞阴县位于今河南驻马店市泌阳县。
武当县位于今湖北省十堰丹江口市，鄼县和阴县位于今湖北省襄阳老河口市，筑阳位于今湖北襄阳市谷城县，山都县大概位于今湖北襄阳或河南南阳邓州，蔡阳县、襄乡县、章陵县位于今湖北襄阳枣阳市，随县位于今湖北随州市。
可见东汉末年南阳郡大概包括现在的河南省南阳市大部分、平顶山市南部，驻马店市西部，湖北省随州市大部、十堰市东部、襄阳市北部等地区，相当于是横跨两省六市，其中大部分都属于今河南南阳市。
不过这里有两个疑问：一是《后汉书》记载：“南阳郡，三十七城，辖宛、新野、成都等”，南阳郡成都县不知位于现今的哪个地方；二是东汉早期曾将今司隶州河内郡的山阳县（今陕西山阳）也划归南阳郡管辖，但东汉末年南阳37县却不包括山阳，估计是后来又划了回去。
正是因为南阳郡太大，所以先后被两次拆分，一次是年曹操设襄阳郡和南乡郡，樊城、山都县、邓县被划给襄阳郡，分南乡县、析县等南阳郡西部8县设立南乡郡；另外一次是曹丕称帝之后从南阳郡中分出新野、穰、邓、蔡阳、随、安昌、棘阳、厥西、平氏、义阳、平林、朝阳等十二县设立义阳郡。
南阳郡横跨两省六市之地还衍生了一个争论至今的问题，那就是诸葛亮的隐居之地到底是今天的河南南阳，还是湖北的襄阳？双方支持者都能引经据典，这个问题见仁见智就不多说了。